In rezident evil 4, agentul special Leon S. Kennedy este trimis intr-o misiune pentru a salva fiica presedintelui SUA, care a fost rapit. Gasindu-si drumul spre un sat rural din Europa, el se confrunta cu noi amenintari care sunt o abatere de la dusmanii zombie traditionali ai transelor anterioare din serie. Leon se lupta cu creaturi noi oribile infestate de o noua amenintare numita Las Plagas si se confrunta cu un grup agresiv de dusmani, inclusiv sateni controlati de minte, care sunt legati de Los Illuminados, cultul misterios care se afla in spatele rapirii.